Чувствительность к глютену без целиакии: атака пшеницы не является глютеновой

Для корреспонденции: Джонатан С. Александер, доктор философии, факультет молекулярной и клеточной физиологии, Медицинский факультет Университета штата Луизиана, 1501 Kings Highway, Шривпорт, LA 71130-3932, США. ude.cshusl@axelaj

Абстрактный

В настоящее время 1% населения США имеет диагноз целиакии (ЦБ), однако более недавно выявленное и, возможно, связанное с этим заболевание, «нечувствительность к глютену без целиакии» (NCGS), как предполагается, влияет на до 6% общественность Соединенных Штатов. Несмотря на то, что существуют надежные клинические тесты на CD, диагностика людей, страдающих NCGS, по-прежнему затруднена из-за отсутствия надежных биомаркеров и зависимости от широкого набора кишечных и внекишечных симптомов, которые могут быть спровоцированы глютеном. Было высказано предположение, что NCGS демонстрирует врожденный иммунный ответ, активируемый глютеном и некоторыми другими белками пшеницы. В настоящее время развивается огромная пищевая промышленность, которая поставляет безглютеновые продукты (GFP), при этом объем продаж GFP в 2014 году приблизился к 1 миллиарду долларов, а по оценкам, в 2020 году объем продаж достигнет 2 миллиардов долларов.Огромный спрос на GFP также отражает распространенное среди потребителей заблуждение, что отказ от глютена является частью выбора здорового образа жизни. Особенности NCGS и других заболеваний, связанных с глютеном (например , синдром раздраженного кишечника) требуют обзора текущих отличительных диагностических критериев, которые различают каждый из них, и идентификации биомаркеров, селективных или специфичных для NCGS. Целью данной статьи является обзор нашего текущего понимания NCGS, выделение остающихся проблем и вопросов, которые могут улучшить его диагностику и лечение.

Основной совет:чувствительность к глютену без целиакии, менее известное клиническое заболевание, по оценкам, имеет распространенность до 6% в Соединенных Штатах. Этот обзор идентифицирует патофизиологию заболевания, четко выделяя важные компоненты пшеницы, которые играют роль в ее врожденном иммунном ответе. Обновленные рекомендации по диагностике этого заболевания обсуждаются здесь с переходом к другим стратегиям лечения, помимо безглютеновой диеты, которые в настоящее время исследуются.

ВСТУПЛЕНИЕ

В последнее десятилетие потребление продуктов без глютена становится все более популярным в западном мире. Опрос Gallup, проведенный в июле 2015 года, показал, что 20% американцев выбирают безглютеновую диету (GFD), а 17% говорят, что избегают безглютеновых продуктов [1]. По оценкам индустрии питания, продажи безглютеновых продуктов (GFP) имели среднегодовые темпы роста в 34% за пятилетний период, закончившийся в 2014 году, с годовым объемом продаж около 1 миллиарда долларов [2]. Текущие рыночные прогнозы предсказывают, что продажи снова вырастут до 2 миллиардов долларов в 2020 году [3]. Исследование рынка, проведенное группой Mintel, дает либеральную оценку продаж продуктов безглютеновой промышленности в 11,6 млрд долларов в год, заканчивающийся 2015, что, по оценкам, на 136% больше, чем в 2013 году [4]. Вызывает тревогу значительный рост розничных продаж GFP. Однако,в настоящее время только около 1% населения США имеет диагноз целиакия [5]. Несмотря на это, потребление продуктов без глютена явно растет в геометрической прогрессии. Такое колоссальное выделение ресурсов отражает самодиагностику чувствительности к глютену и может отражать дополнительное состояние, описываемое как нечувствительность к глютену без целиакии (NCGS).

Первый полностью задокументированный случай «чувствительности к глютену» (у пациента, не страдающего глютеновой болезнью / аллергией на пшеницу), был зарегистрирован в 1980 году [6]. В этом отчете описаны восемь взрослых женщин, страдающих от боли в животе и хронической диареи, которая быстро прошла после перехода на безглютеновую диету, с симптоматическим рецидивом после повторного перехода на глютеносодержащую диету (GCD). Однако биопсия тощей кишки, выполненная этим пациентам, не смогла идентифицировать CD-подобную гистопатологию, что привело к консенсусному описанию этих пациентов как имеющих «глютен-чувствительную диарею без признаков целиакии». Это было началом нынешней эры того, что мы сейчас называем NCGS. С тех пор во многих последующих исследованиях предпринимались попытки более подробного описания NCGS для создания эффективных диагностических критериев и стратегий управления.

В 2011 году международный консенсус по NCGS достиг согласия по определению NCGS, определяя его как «неаллергическое и неаутоиммунное состояние, при котором потребление глютена может приводить к симптомам, аналогичным тем, которые наблюдаются при CD». NCGS определяется как чувствительность к глютену, потому что симптомы облегчаются при отмене глютена и снова появляются при введении глютена [7]. По крайней мере, часть трудностей в обращении с пациентами NCGS состоит в том, что по сути это часто диагноз путем исключения. Во-первых, CD и WA должны быть исключены как возможные диагнозы. Помимо этого, NCGS часто несет обширный и относительно широкий набор симптомов, влияющих на различные системы органов [8]. Симптомы NCGS могут быть очень тяжелыми, проявляясь в виде желудочно-кишечных и / или внекишечных симптомов [9]. Начало симптомов NCGS после употребления глютена также может варьироваться в широких пределах.появление от часов до даже дней после воздействия НОД; Время разрешения симптомов NCGS также может широко варьироваться.

Учитывая, что презентация NCGS могла бы напоминать CD или WA, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выделить их отличительные результаты. Сейчас очень важно точно выявлять людей с заболеваниями, связанными с глютеном, и надлежащим образом лечить их. Это важно для сдерживания значительного роста розничных продаж GFP в пищевой промышленности, поскольку при правильном диагнозе среди других важных причин можно спасти миллионы долларов. В этом текущем обзоре обсуждается наше нынешнее понимание NCGS, его различий и сходств с CD и другими связанными с глютеном расстройствами, этиопатогенезом и стратегиями лечения. Важно понимать, что NCGS - это заболевание, отличное от CD, и его необходимо точно отличить.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Несмотря на то, что этот диагноз становится все более распространенным, в настоящее время мало информации о NCGS, особенно в отношении его фактической распространенности среди населения в целом. Этот недостаток информации отражает решение многих пациентов начать GFD после самодиагностики без каких-либо формальных клинических испытаний или рекомендаций врача. В результате этой неоднозначности распространенность NCGS, как сообщается, сильно варьируется от 0,6% до 6% в западных популяциях [10–12]. Неясно, насколько рост потребления продуктов без глютена на самом деле отражает более высокую распространенность NCGS среди населения или выбор придерживаться GFD на основе предпочтений пациента.

Несмотря на отсутствие точных эпидемиологических измерений фактической распространенности NCGS в США, данные Национального обследования здоровья и питания (NHANES) за 2009-2010 гг. Показали, что из 7762 участников NHANES, не страдающих целиакией, 49 человек сообщили о строгих условиях. соблюдение GFD. Это отражает взвешенную распространенность NCGS всего 0,55% [11]. Еще одна недавняя оценка участников NHANES 2009-2012 гг. Разделила пациентов на пациентов с CD и пациентов без CD, потребляющих GFD. Это исследование оценило распространенность NCGS на уровне 0,8% у пациентов без CD, которые принимали GFD [10]. Распространенность в этих исследованиях NHANES была оценена на основе оценки того, что люди без CD, избегающие глютена, подпадают под классификацию NCGS.

В период с 2004 по 2010 год в Центре исследований целиакии при Университете Мэриленда были осмотрены 5896 пациентов. Из них 347 участников соответствовали критериям диагноза «чувствительность к глютену», что соответствует примерно 6% обследованных пациентов [12]. Эти вызванные глютеном симптомы включали боль в животе (68%), экзему и / или сыпь (40%); головная боль (35%); «Затуманенное сознание» или трудности с фокусировкой (34%); утомляемость (33%); диарея (33%); депрессия (22%); анемия (20%); онемение в ногах, руках или пальцах (20%); и боли в суставах (11%) [12]. Доля пациентов с NCGS в этом исследовании, экстраполированная на общую популяцию, оценила огромную распространенность NCGS по сравнению с тем, что ранее наблюдалось в предыдущих исследованиях. Основываясь на нашем обзоре, оценка распространенности NCGS широко варьируется от 0,6% до 6%, что представляет собой десятикратную разницу. Как установлено,Распространенность NCGS среди населения в целом может превышать распространенность CD - в настоящее время оценивается в 1% [5]. Однако это кажется завышенной оценкой, основанной исключительно на симптоматике.

Поскольку NCGS является относительно «новым» субъектом по сравнению с CD, также неясно, могут ли и в какой степени генетические или экологические риски предрасполагать людей к этому заболеванию. Исследования предполагают гендерный вклад с соотношением распространенности женщин и мужчин от 3: 1 [13,14] до 5,4: 1 [15], что указывает на преобладание женщин в NCGS. Однако это может отражать наблюдение, что пациенты женского пола более склонны сообщать о симптомах, связанных с глютеном, что приводит к направлениям для дальнейшего обследования, как было показано в исследовании, проведенном в Соединенном Королевстве в 2014 году [16]. Также наблюдается повышенный интерес к ассоциации NCGS с другими заболеваниями. Было высказано предположение, что синдром раздраженного кишечника (СРК) совпадает с NCGS, поскольку большинство желудочно-кишечных симптомов при NCGS напоминают IBS (аналогичные критерии Рима III), включая боль / дискомфорт в животе,вздутие живота, диарея и запор [15]. Также ведутся споры о том, может ли GFD способствовать разрешению симптомов при СРК после исключения CD, поскольку клинические испытания показали, что GFD может уменьшить симптомы у пациентов с СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) [17]. Хотя недавние исследования показали, что диета с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов (FODMAP), независимо от содержания глютена, улучшает симптомы СРК [18]. Учитывая близкое симптоматическое сходство между NCGS и IBS, оценки распространенности могут быть неясными, поскольку пациенты с NCGS могут быть ошибочно обозначены как IBS.Хотя недавние исследования показали, что диета с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов (FODMAP), независимо от содержания глютена, улучшает симптомы СРК [18]. Учитывая близкое симптоматическое сходство между NCGS и IBS, оценки распространенности могут быть неясными, поскольку пациенты с NCGS могут быть ошибочно обозначены как IBS.Хотя недавние исследования показали, что диета с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов (FODMAP), независимо от содержания глютена, улучшает симптомы СРК [18]. Учитывая близкое симптоматическое сходство между NCGS и IBS, оценки распространенности могут быть неясными, поскольку пациенты с NCGS могут быть ошибочно обозначены как IBS.

ПАТОГЕНЕЗ

Патобиология NCGS плохо изучена, горячо обсуждается и подвергается интенсивным исследованиям (Рисунок (Рисунок 1). 1). NCGS потенциально включает в себя множество триггеров, как это видно на CD и IBS. Инициирующее событие NCGS в основном связано с воздействием на эпителий кишечника продуктов, содержащих глютен, что приводит к иммуно-опосредованным и / или неиммунно-опосредованным ответам. В то время как CD показывает повышенную проницаемость кишечника, NCGS показывает пониженную проницаемость растворенных веществ кишечника с повышенным эпителиальным барьером и повышенной экспрессией компонента плотных контактов клаудина-4 [19-21]. Из-за отсутствия доказательств участия Т-клеток и очевидного вклада толл-подобных рецепторов ( например,., TLR-2, TLR-1) [21], NCGS может быть скорее врожденным, чем адаптивным иммунным ответом. Поскольку конкретные триггеры NCGS не ясны, это может сделать NCGS относительно отличным патобиологическим объектом от других состояний, связанных с глютеном, таких как CD и WA [20,22]. Изменения микробиома кишечника (дисбиоз), вызванные потреблением глютена [23], также могут влиять на NCGS. Этот преимущественно врожденный системный ответ, основанный на TLR, потенциально вызванный изменениями в микробиоте, был дополнительно подтвержден повышенными уровнями LBP (липополисахаридсвязывающего белка) и растворимых белков CD14 [24]. Кроме того, есть доказательства развития NCGS у людей с некоторыми генетическими предрасположенностями ( например,., HLA-DR4, HLA-DR2) [21], что выше, чем в общей популяции, но ниже, чем у пациентов с CD, которые имеют сильный генетический компонент. Однако в настоящее время эта связь не столь очевидна [21,22].

Толл-подобные рецепторы действуют как первичные сенсоры для глиадина и неглютеновых белков, таких как ингибиторы альфа-амилазы / трипсина, и сигналов, полученных от микробиоты, при чувствительности к глютену без глютена. Нарушение регуляции микробиоты также выделяет липополисахарид (LPS) в циркуляцию, что приводит к продукции LPS-связывающего белка (LBP) из эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта и печени и растворимого CD14 (sCD14) из моноцитов / макрофагов. Это приводит к активации фактора транскрипции ядерного фактора-kappaB (NF-κB), который контролирует экспрессию множества генов воспалительных цитокинов, что приводит к привлечению нейтрофилов и макрофагов. В отличие от CD, существует ограниченная активация дендритных клеток, что приводит к снижению экспрессии Treg-клеток, снижению FOXP3, TGFβ, IL-10.Все эти факторы с повышенной экспрессией клаудина-4 приводят к снижению кишечной проницаемости и увеличению эпителиального барьера. Дисбактериоз кишечника также может способствовать воспалению из-за распространения провоспалительных патобионтов. TLR: толл-подобные рецепторы.

Глютен, главный провоцирующий фактор CD, также играет важную роль в патологии NCGS [25]. Помимо глютена, некоторые другие пищевые стимулы также играют важную роль в этиопатогенезе NCGS, включая ингибиторы альфа-амилазы / трипсина (ATI) [26], FODMAPS [18] и другие короткоцепочечные фруктаны. Глиадин представляет собой спирторастворимую фракцию глютена и содержит основную часть «иммуногенных» компонентов [27]. Глиадин обладает способностью вызывать воспалительную реакцию, прежде всего, в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Было показано, что глиадин запускает как врожденный, так и адаптивный ответ за счет привлечения CD4 + Т-клеток и увеличения экспрессии интерлейкина-15 энтероцитами [28].Однако эффекты индуцированных глиадином кишечных ответов не видны полностью в NCGS, при этом врожденный иммунный ответ, по-видимому, играет большую роль, чем адаптивный ответ [21,29]. Гетерогенное поведение NCGS по сравнению с CD может быть объяснено разными мотивами белка глиадина, вызывающими разные ответы с альфа-глиадиновыми пептидами, играющими значительную роль в врожденном адаптивном ответе и, вероятно, более выраженными у индивидуумов NCGS [30]. У лиц с NCGS также повышены уровни TLR2 и, в меньшей степени, экспрессии TLR1, увеличено количество α- и β-интраэпителиальных лимфоцитов и уменьшено количество T-регуляторных клеток [21]. Барьерная функция растворенных веществ остается в значительной степени неизменной в NCGS, что согласуется с довольно нормальным адаптивным иммунным ответом, нормальной кишечной проницаемостью и экспрессией белков плотных контактов [14,21].Подобный глютену опиоидный эффект на время прохождения через кишечник и эффект ноцебо также изучался и может играть важную роль в общей патологии и клинической картине заболевания [31].

В последние годы было показано, что другие компоненты пшеницы, не содержащие глютена, также играют важную роль. В частности, ATI вовлечены в патологию NCGS. Роль ATI в создании иммунологического ответа была показана на моделях исследований на животных и людях и считается важным пероральным антигеном как при CD, так и при NCGS [26]. Этот преимущественно врожденный иммунный ответ включает макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки кишечника через активацию толл-подобных рецепторных комплексов [21,26]. Их меньшая склонность влиять на общую морфологию кишечника хорошо согласуется с патологией NCGS.

Было показано, что микробиота кишечника играет важную роль в патогенезе CD, при котором дисбиоз кишечника предшествует активации воспалительных и иммунных путей [32]. Роль дисбактериоза кишечника также недавно была подчеркнута в патобиологии NCGS и может помочь объяснить как кишечные, так и не кишечные проявления заболевания за счет активации кишечного и системного воспаления [33].

КЛИНИЧЕСКАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ

Симптомы NCGS могут возникать в течение нескольких часов или дней после употребления глютеносодержащей диеты, а затем могут исчезнуть после отмены глютена. По большей части презентация напоминает компакт-диск, основные сходства и различия представлены в таблице Table1. 1. Частые симптомы, сообщаемые в NCGS, включают вздутие живота (87%), боль в животе (83%), боль в эпигастрии (52%), диарею (50%) и запор (24%) [8]. Сообщается также о внекишечных проявлениях, которые включают: плохое самочувствие (68%), усталость (64%), головная боль (54%), беспокойство (39%), «затуманенное сознание» или трудности с концентрацией внимания (38%) [8].

Таблица 1

Сравнение заболеваний, связанных с глютеном [34,51-72]

NCGSкомпакт дискСРКWA
Толстокишечные проявленияПоносПоносПоносПонос
Боль в животеБоль в животеБоль в животеБоль в животе
Вздутие животаВздутие животаВздутие животаВздутие живота
ЗапорЗапорЗапорЗапор
ТошнотаТошнотаСлизистые выделенияТошнота
РвотаРвотаДиспепсияРвота
Раннее насыщение
Внеколоночные проявленияГоловная больАнемияБольшая депрессияКрапивница
МигреньОстеопорозБеспокойствоАнгионевротический отек
Туманный разумНеврологические нарушенияСоматоформное расстройствоАстма
УсталостьЗадержка полового созреванияФибромиалгияКашель
Экзема как сыпьГерпетиформный дерматитВисочно-нижнечелюстное расстройствоПосле носовых капель
МиозитТуманный разумДиспареунияЭкзема
ОнемениеЛимфома
Психологические изменения
Начало симптомаЧасы в ДниЧасы в месяцыНеясная связь с приемом глютенаМинуты в Часы
ЦитоморфологияИнтраэпителиальный лимфоцитоз тонкой кишки (Марш 0-1)Атрофия ворсинок с гиперплазией криптНормальныйНормальный
БиомаркерыIgG-AGAИл-17 (А)TNF- αIgE-антитела к белку пшеницы
ЗонулинTCR-γδ IELsИл-6
LBPIgA tTGAИл-8
sCD14IgA EMA
CD3 + IELS
Зонулин
ИммунофенотипГенотипы HLA- DQ2 и DQ8 у 50% пациентовГенотипы HLA- DQ2 и DQ8 у 80% пациентовУвеличить в:Мутации трансформирующего фактора роста-b (TGFb) связаны с более высокой частотой аллергических заболеваний.
В-клетки, экспрессирующие IgG или костимуляторные молекулы CD80 или CD86
Т-клетки, экспрессирующие b7 + HLADR + и CD69 +
ДиагностикаСм. Рисунок 2 1 Серологическое исследование с последующей биопсией тонкой кишкиДиагностические критерии Рима IIIКожный укол
Наличие в сыворотке крови ИГЭ-антител к белку пшеницы
УправлениеGFDGFDСимптоматическое лечение и устранение стрессоровGFD
ПробиотикиПодкожный адреналин при любых острых эпизодах
AN-PEP
Коды МКБK90.41K90.0K58K52.29

Некоторые из других, менее часто встречающихся симптомов включают потерю веса, депрессию и кожную сыпь [8]. В отличие от CD, дефицит питательных веществ, таких как дефицит железа, витамина D и витамина B12, не проявляется в значительной степени в NCGS [34]. NCGS также имеет меньшую связь с аутоиммунными нарушениями по сравнению с CD [14,35].

ДИАГНОСТИКА

NCGS следует рассматривать у пациентов, у которых в анамнезе и при физикальном обследовании есть признаки заболевания, связанного с глютеном. Клиническая картина NCGS, как указывалось ранее, должна включать ремиссию симптомов после отмены глютена. Предлагаемое диагностическое обследование включает 3 важных этапа.

Первым шагом в диагностике NCGS является исключение CD и WA. Пациенту необходимо пройти НОД в течение 6 недель. В течение этого периода необходимо провести несколько тестов, чтобы исключить WA; пшеничный специфический IgE, кожный прик-тест и CD; IgA-tTG, IgG-DGP и IgA-EMA. Если есть серьезные подозрения на БК, врач может продолжить верхнюю эндоскопию для биопсии двенадцатиперстной кишки, хотя это не должно быть рутинным обследованием для каждого пациента. Если результаты биопсии указывают на меньшую вероятность CD (Марш 0-1), врач может перейти к следующему шагу [5]. Следует отметить, что эти тесты могут быть адаптированы врачом на основе имеющихся у пациента симптомов. Врач может обойти тестирование CD или WA и продолжить обследование на предмет NCGS, если история и физикальный анамнез пациента не наводят на мысль о состоянии.

2-й этап состоит из включения пациента GFD на период не менее 6 недель и мониторинга реакции на симптомы. Эта симптоматическая реакция оценивается с использованием шкалы оценок желудочно-кишечных симптомов (GSRS) и числовой шкалы оценок (NRS). GSRS используется для идентификации симптомов, тогда как NRS используется для количественной оценки симптомов еженедельно с недели 0 (исходный уровень) до недели 6 [36]. Симптоматический ответ на GFD определяется как снижение на 30% от исходной оценки без ухудшения других симптомов как минимум в течение 50% времени наблюдения (3 недели) [36]. Если у пациента не наблюдается улучшения симптомов в течение 6 недель после возобновления GFD, диагноз NCGS исключается, и необходимо изучить другие диагнозы, такие как IBS и другие функциональные расстройства кишечника.

Третий шаг, необходимый для подтверждения диагноза NCGS у пациентов, отвечающих на лечение GFD, включает повторное введение GCD. Это происходит потому, что нельзя исключить потенциальный эффект ноцебо (испытуемые считают, что есть побочный эффект, и они испытывают его в результате), вторичный по отношению к воздействию глютена на этапе 1 [37]. На этом этапе пациента случайным образом распределяют в тестовую группу x или y. Пациент получает либо GFD + плацебо (x), либо GFD + глютен (y) в течение недели. Наблюдается 1-недельный период вымывания строгого GFD с последующим переходом на GFD + глютен (x) или GFD + плацебо (y) [36].Вариация 30% симптоматического улучшения при введении диеты без глютена в тестовой группе y или изменение 30% симптоматического проявления при введении GCD в тестовой группе x (оценивается по модифицированным шкалам GSRS и NRS) указывает на положительный результат. результат. Значение ниже 30% считается отрицательным результатом [36]. Эта отметка в 30% не является научной оценкой, а скорее справедливой оценкой соответствующего ответа [36]. Этот порог, хотя и используется в критериях экспертов Салерно, нуждается в научном подтверждении.

На этапе 3 добавленное плацебо не должно содержать глютен и должно выглядеть очень похоже на содержание глютена, чтобы ни врач, ни пациент не знали о разнице между глютеном и плацебо. Доза глютена, используемая для заражения, должна быть близка к среднему суточному потреблению глютена (10-15 г) [38]. Доза также должна легко смешиваться с упаковкой с глютеном. Упаковка с глютеном может быть любой формы; хлеб, сдобы. Этот пакет также должен состоять из ATI. Предлагаемая подготовленная упаковка должна содержать 10-15 г глютена и не менее 0,3 г АТИ. Пакет также не должен содержать FODMAP [36]. Предлагаемый алгоритм диагностики для NCGS показан на (Рисунок (Рисунок 2 2)).

Предлагаемый алгоритм диагностики нецелиакической чувствительности к глютену. GCD: диета, содержащая глютен; GFD: безглютеновая диета; CD: Целиакия.

УПРАВЛЕНИЕ

В настоящее время управление NCGS предполагает междисциплинарный подход. Пациенту назначают GFD с помощью дипломированного диетолога [14]. Безглютеновая диета обычно помогает разрешить кишечные и внекишечные симптомы NCGS. Рекомендуется продолжать придерживаться GFD на всю жизнь. Было проведено мало исследований, показывающих, приведет ли повторное введение глютена в рацион после длительного бессимптомного периода к возвращению к предыдущим симптомам [39].

Важность глютена была подчеркнута в недавних исследованиях. Употребление глютена было связано со снижением риска развития сахарного диабета 2 типа, а также со снижением риска ишемической болезни сердца [40,41]. Понимание этих преимуществ глютена помимо питания отражает необходимость осторожности при использовании GFD у пациентов без подтвержденного диагноза NCGS. Хотя GFD кажется наиболее важной стратегией лечения, ее следует предлагать только после тщательного обследования и точного диагноза NCGS.

Несколько текущих клинических испытаний в настоящее время изучают другие возможные методы лечения NCGS, помимо GFD. В одном исследовании рассматривается использование пробиотиков для облегчения симптомов NCGS при сохранении безглютеновой диеты с введением глютена в контролируемой среде. Это рандомизированное исследование DBPC оценивает реакцию пациентов NCGS на источник глютена (два ломтика хлеба каждый день в течение 7 дней) при получении пробиотиков (Bifidobacterium longum ES1 - запатентованный штамм пробиотических бактерий) или плацебо в течение этого времени [42]. Теоретически использование пробиотиков может привести к устранению дисбактериоза кишечника за счет повторного введения флоры кишечника со снижением как кишечного, так и системного воспаления, но это требует клинического исследования. Использование пробиотиков долгое время было источником дебатов в медицинском сообществе относительно его точной роли в качестве терапевтического варианта.очень важно увидеть, можно ли доказать, что он приносит максимальную пользу.

Другой вариант лечения, который исследуется, - это использование фермента пролилэндопротеазы Aspergillus niger (AN-PEP). В предыдущих исследованиях сообщалось, что фермент AN-PEP значительно усиливает переваривание глютена в желудке здоровых добровольцев [43]. В настоящее время проводится рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, изучающее влияние AN-PEP на деградацию глютена в нашей целевой популяции; люди, чувствительные к глютену [44]. Если мы сможем применять AN-PEP как средство разложения глютена до того, как он повлияет на кишечник человека, это позволит достичь главной цели, поскольку пациенты могут наслаждаться едой, не беспокоясь об ограничении диеты, тревожных симптомах или резком росте цен на продукты.

Использование древних диплоидных видов пшеницы ( например,., Triticum monococcum ssp.) as compared with common wheat as a new treatment strategy is gaining ground[45]. Gianfrani et al[45]. demonstrated the low toxicity of these wheat proteins in celiac disease patients following in vitro gastrointestinal digestion. Newer studies have shown the distinction between these older wheat variants and modern wheat[46]. Older wheat variants were shown to have lower bioactivity and a lower concentration of ATIs in comparison with modern wheat[46]. Mechanistically, the modern wheats were observed to have high levels of TLR-4-activating ATIs which are highly resistant to intestinal proteolysis[46]. The application of these studies to favor the use of ancient wheat variants in the NCGS population would be a major step in the advancement of treatment strategies in this disease.

Mayer и Tillisch подчеркнули роль оси мозг-кишечник в болевых синдромах в животе [47]. В недавней литературе предпринята попытка дополнительно описать, как различные клинические проявления, наблюдаемые при СРК, а также такие синдромы, как NCGS, можно рассматривать как нарушение регуляции сигнального пути, который включает кишечник, кишечную нервную систему и центральную нервную систему [33,47,48] . Новые терапевтические возможности, которые в настоящее время предполагаются в NCGS, включают использование стимуляции блуждающего нерва и антагонистов рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) для нормализации любого возможного нарушения регуляции кишечного мозга [33,48]. Использование стимуляции блуждающего нерва основано на его положительном воздействии на многие воспалительные заболевания органов, иннервируемых блуждающим нервом (включая желудочно-кишечный тракт), что, таким образом, дает основания для его применения при NCGS [33].Использование антагонистов CRF (вызывающих значительное снижение сигналов в центрах эмоционального контроля мозга [23]) основано на теории, согласно которой NCGS часто имеет компонент, связанный с хронической тревогой или стрессом, связанный с ожиданием боли в животе. Следовательно, контроль эмоционального воздействия NCGS может улучшить его симптомы. Мы надеемся, что несколько текущих исследований / теорий в этой области могут пролить свет на нейропсихиатрические терапевтические компоненты NCGS.Мы надеемся, что несколько текущих исследований / теорий в этой области могут пролить свет на нейропсихиатрические терапевтические компоненты NCGS.Мы надеемся, что несколько текущих исследований / теорий в этой области могут пролить свет на нейропсихиатрические терапевтические компоненты NCGS.

С выпуском обновленной системы кодирования ICD 10 NCGS, наряду с WA, IBS и CD, имеют свои собственные коды, несмотря на сохраняющуюся двусмысленность в диагностике / управлении NCGS. Код NCGS - K90.41, и он подпадает под категории «энтеропатия» (код K63.9) и чувствительность к глютену (код K90.41). Хотя стратегии лечения в NCGS все еще развиваются, важно отметить, что NCGS - это конкретный и оплачиваемый диагноз для целей возмещения [49].

ВЫВОД

Недавнее исследование с участием гастроэнтерологов показало, что, хотя большинство этих врачей-специалистов смогли «идентифицировать» NCGS и прописать GFD для его лечения, 44% из них не смогли определить или согласовать единое определение [50]. Это подчеркивает сложность постановки диагноза NCGS на основе конкретного клинического критерия. NCGS требует дальнейшего исследования и обновленных диагностических и терапевтических стратегий.

В настоящее время диагностический процесс NCGS является трудным для пациента, требуя от него соблюдения диеты GCD на протяжении нескольких этапов процесса. Это может вызвать дистресс и вызвать неприятные симптомы. Таким образом, альтернативный диагностический подход, не подвергающий пациента воздействию стрессора, был бы значительным клиническим достижением. Некоторые биомаркеры, идентифицированные для помощи в диагностике NCGS, - это IgG-AGA [15] и Zonulin [51]. Однако эти маркеры явно повышены и при БК [15,51]. Установление специфических биомаркеров NCGS неизбежно, чтобы также контролировать как разрешение болезни, так и соблюдение пациентом GFD. Еще предстоит выяснить, является ли NCGS преходящим заболеванием или хроническим заболеванием, требующим пожизненного ограничения диеты.

Отсутствие информации о распространенности NCGS в развивающемся мире является вопиющим. Большинство исследований, проводимых по этому состоянию, сосредоточено на населении, в которое входят богатые сообщества Европы и Северной Америки. Соблюдение GFD стоит дорого и нелегко, вероятность того, что пациент с низким доходом сам диагностирует NCGS и перейдет в GFD, очень минимальна. Это оправдывает вопрос о том, действительно ли NCGS является заболеванием, более распространенным среди богатых, поскольку они гораздо более осведомлены о своем рационе питания, а также информированы.

Новая и развивающаяся наука о расстройствах, связанных с глютеном, привела к лучшему пониманию процесса заболевания, что облегчило клиницистам разработку конкретных руководящих принципов лечения. Перспективные клинические испытания на разнообразной популяции необходимы для лучшего изучения этиологии и прогрессирования этого заболевания. По-прежнему необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять NCGS как заболевание.

Сноски

Источник рукописи: незапрашиваемая рукопись.

Тип специальности: Гастроэнтерология и гепатология.

Страна происхождения: США

Классификация отчетов о рецензировании

Оценка А (Отлично): 0

Оценка B (очень хорошо): B, B, B

Оценка C (хорошо): C, C

Заявление о конфликте интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в этой статье.

Рецензирование начато: 7 июня 2017 г.

Первое решение: 27 июля 2017 г.

Статья в прессе: 5 сентября 2017 г.

P- Рецензент: Christodoulou DK, Pan W, Saniabadi AR, Sivandzadeh GR, Garcia-Olmo D S- Редактор: Ma YJ L- Редактор: A

Информация для авторов

Samuel O Igbinedion, Отделение внутренней медицины, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Шривпорт, LA 71103, США.

Джунаид Ансари, факультет молекулярной и клеточной физиологии, Государственный университет Луизианы, медицинский факультет, Шривпорт, Лос-Анджелес 71103, США.

Ануш Васикаран, кафедра внутренней медицины, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Шривпорт, Лос-Анджелес 71103, США.

Фелисити Н. Гэвинс, факультет молекулярной и клеточной физиологии, Государственный университет Луизианы, медицинский факультет, Шривпорт, Лос-Анджелес 71103, США.

Пол Джордан, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Шривпорт, Лос-Анджелес 71103, США.

Мохеб Боктор, отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Центр медицинских наук Университета штата Луизиана, Шривпорт, Лос-Анджелес 71103, США.

ПОПУЛЯРНЫЕ СТАТЬИ