Эпителиальный рак яичников. Факторы риска, скрининг и роль профилактической овариэктомии

Эпителиальный рак яичников занимает седьмое место по частоте среди европейских женщин. Было высказано множество теорий о патогенезе рака яичников. Факторы риска четко не определены, за исключением низкого паритета и использования оральных контрацептивов. Приблизительно 10% случаев рака яичников являются наследственными, при этом BRCA1 и BRCA2 являются причиной большинства (примерно 90%) случаев наследственного рака яичников. Пожизненный риск колеблется от 15 до 66%, что предполагает наличие изменяющих генетических факторов или факторов окружающей среды. Семейный анамнез можно использовать для определения женщин, которые подвергаются повышенному риску рака яичников. К группе повышенного риска относятся те, у кого есть родственники первой степени (мать, отец, сестра, брат, дочь или сын), заболевшие раком. Следует отметить, что доступные в настоящее время тесты не достигают вышеупомянутого высокого уровня чувствительности.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что досимптомный скрининг с помощью УЗИ по шкале серого (с допплером или без него), CA125, тазового обследования или их комбинации неэффективен для выявления опухолей на ранней стадии. Женщинам с высоким риском рака яичников может быть предложена профилактическая овариэктомия. На решение о проведении профилактической овариэктомии влияет тот факт, что большинство женщин с повышенным риском рака яичников также подвержены повышенному риску рака груди, и есть доказательства того, что овариэктомия снижает риск рака груди в этих случаях.Женщинам с высоким риском рака яичников может быть предложена профилактическая овариэктомия. На решение о проведении профилактической овариэктомии влияет тот факт, что большинство женщин с повышенным риском рака яичников также подвержены повышенному риску рака груди, и есть доказательства того, что овариэктомия снижает риск рака груди в этих случаях.Женщинам с высоким риском рака яичников может быть предложена профилактическая овариэктомия. На решение о проведении профилактической овариэктомии влияет тот факт, что большинство женщин с повышенным риском рака яичников также подвержены повышенному риску рака груди, и есть доказательства того, что овариэктомия снижает риск рака груди в этих случаях.

Эпителиальный рак яичников занимает седьмое место по частоте встречаемости у европейских женщин: только в 1995 г. было зарегистрировано 58 000 новых случаев заболевания и 38 000 случаев смерти 1. Заболеваемость низка в возрасте до 40 лет, но быстро увеличивается после менопаузы.

Несмотря на новые химиотерапевтические препараты, прогноз остается довольно плохим: 5-летняя относительная выживаемость составляет 30% 2. Выживаемость женщин с раком яичников на ранней стадии значительно выше, чем у женщин с запущенной стадией заболевания. К сожалению, у подавляющего большинства женщин с раком яичников диагностируется запущенная стадия заболевания. Ретроспективные исследования показывают, что у женщин с раком яичников наблюдаются неспецифические симптомы, включая боль в животе и вздутие живота; изменения в привычке кишечника, мочеиспускании и / или тазовых симптомах 3-5. Кахексия встречается нечасто, и женщины с запущенной болезнью часто выглядят на удивление хорошо. Большинство женщин с раком яичников имеют запущенную стадию заболевания. Пациенты с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами могут быть ошибочно диагностированы как страдающие синдромом раздраженного кишечника.

Было высказано множество теорий о патогенезе рака яичников. Факторы риска четко не определены, за исключением паритета и использования оральных контрацептивов. Большинство теорий рассматривают эпидемиологию эпителиального рака яичников, составляющего примерно 90% всех карцином яичников.

В этой статье содержится обзор недавних исследований факторов риска, скрининга и значения профилактической овариэктомии у женщин с высоким риском рака яичников.

Факторы риска

Репродуктивные факторы

Защитные эффекты увеличения числа детей и грудного вскармливания были четко установлены 6. Ранний возраст менархе и поздний возраст менопаузы лишь незначительно увеличивают риск рака яичников, поэтому можно предположить, что продолжительность менструальной жизни не играет решающей роли в патогенезе заболевания 7. Риск субплодия / бесплодия на риск рака яичников был тщательно изучен. В большинстве исследований посещаемость клиники по лечению бесплодия используется в качестве маркера недостаточной фертильности. Трудность состоит в том, чтобы различить само бесплодие и лечение, проводимое в клинике, которое само по себе может увеличить риск рака яичников. Объединенный анализ исследований случай-контроль, включая 5207 случаев и 7705 контролей, показал, что конкретные биологические причины бесплодия, такие как эндометриоз,вместо лекарств от бесплодия повышается риск рака яичников 8.

Оральные контрацептивы

Несколько исследований последовательно показали снижение риска спорадического, а также семейного рака яичников при использовании оральных контрацептивов 9. Снижение риска очевидно уже через несколько месяцев использования и сохраняется в течение многих лет после прекращения приема. Препараты с низкими дозами (

Заместительная терапия эстрогенами / гормонами

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) не всегда была связана с раком яичников. Недавно в нескольких проспективных исследованиях 13, 14 было обнаружено небольшое увеличение риска, особенно у тех, кто длительное время принимает заместительную терапию эстрогенами. Периодическое, а не постоянное добавление прогестинов может еще больше увеличить риск 15.

Доказательства остаются противоречивыми; Недавние исследования показывают, что продукты с высоким содержанием каротина и ликопина могут снизить риск 16, тогда как красное мясо было связано с повышенным риском 17. Однако все положительные исследования были исследованиями случай-контроль, а недавнее проспективное исследование не обнаружило связи между употреблением витаминов / каротиноидов и раком яичников 18. Возможно, что (часть) ассоциации, о которых сообщалось в предыдущих исследованиях, были вызваны различными типами систематической ошибки (особенно систематической ошибки воспоминаний), которая может иметь место в исследованиях случай-контроль.

Физическая активность

Предполагается, что рекреационная физическая активность может снизить риск рака яичников за счет снижения уровня эстрогена. Однако, хотя это снижение риска было обнаружено в нескольких исследованиях, другие не обнаружили никакой или даже умеренной положительной связи. В самом последнем исследовании 19 с 327 случаями и 3129 контролями сообщалось о небольшом незначительном снижении риска только для самой высокой категории недавней активной активности.

Использование нестероидных противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты усиливают апоптоз клеточных линий рака яичников и могут подавлять овуляцию 19. В обсервационных исследованиях связь между обычно используемыми противовоспалительными препаратами и раком яичников остается неясной. Датское когортное исследование не обнаружило доказательств защитного действия парацетамола 20, а исследование случай-контроль, проведенное в США, пришло к выводу, что, хотя и незначительно, наблюдаемые оценки риска, по-видимому, совместимы с небольшим снижением риска регулярным ( более трех раз в неделю в течение не менее 6 месяцев) прием аспирина 21.

Наследственный рак яичников

В большинстве случаев оценка риска основана на семейном анамнезе. Оценка риска для жизни людей, у которых есть один родственник первой степени родства с раком яичников, в два-пять раз превышает популяционный риск 22, 23. Свидетельства относительно пожизненного риска, когда у человека есть более одного пострадавшего родственника, немногочисленны, но оцениваются в 3–23% 22, 23. Было идентифицировано два типа генов предрасположенности к раку яичников: гены-супрессоры рака груди и яичников (BRCA1 и BRCA2) и гены восстановления несоответствия, ассоциированные с семьями наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC) 24. Мутации в гене BRCA1, по оценкам, обеспечивают 30% пожизненный риск рака яичников в возрасте до 60 лет, а мутации в гене BRCA2, по оценкам, обеспечивают риск развития яичников на 27% до возраста 70 лет 22, 25.Гены репарации несоответствия придают повышенный риск рака яичников на протяжении жизни приблизительно от 9 до 12% в дополнение к повышенному риску рака эндометрия 26,27.

Приблизительно 10% случаев рака яичников являются наследственными, при этом BRCA1 и BRCA2 являются причиной большинства (примерно 90%) случаев наследственного рака яичников. Риск на протяжении жизни колеблется от 15 до 66%, что предполагает наличие изменяющих генетических факторов или факторов окружающей среды 28.

Скрининг на рак яичников

Чтобы быть пригодным для скрининга, заболевание должно иметь значительную распространенность и быть значительной причиной смертности. Должна быть доклиническая фаза, которую можно выявить, и заболевание должно поддаваться терапии. Сам скрининговый тест должен обладать достаточной специфичностью, чувствительностью и положительной прогностической ценностью (PPV), чтобы быть эффективным, и он должен быть рентабельным. При раке яичников, если предположить распространенность 50/100000, тест с 99% специфичностью и 100% чувствительностью даст только 1 из 21 женщины с положительным результатом скрининга, действительно имеющей заболевание (т. Е. PPV = 4,8%). Следует отметить, что доступные в настоящее время тесты не достигают вышеупомянутого высокого уровня чувствительности.

Семейный анамнез можно использовать для определения женщин с повышенным риском рака яичников 29. Лицами высокого риска являются те, у кого есть родственники первой степени родства (мать, отец, сестра, брат, дочь или сын), заболевшие раком в семье, которая соответствует одному из следующих критериев:

два или более человека с раком яичников, которые являются родственниками первой степени родства

один человек с раком яичников в любом возрасте и один с раком груди, диагностированный в возрасте до 50 лет, которые являются родственниками первой степени родства

один родственник с раком яичников в любом возрасте и двое с диагнозом рака груди до 60 лет, которые связаны отношениями первой степени

известный носитель соответствующих мутаций гена рака

непроверенный родственник первой степени предрасположенности носителя гена

человек с раком груди и яичников

три или более члена семьи с раком толстой кишки или двое с раком толстой кишки и один с раком желудка, яичников, эндометрия, мочевыводящих путей или тонкой кишки в двух поколениях. Один из этих носителей должен быть диагностирован в возрасте до 50 лет.

Возможные скрининговые тесты на рак яичников включают бимануальное исследование органов малого таза, сыворотку CA 125 и ультразвуковое исследование. Один систематический обзор 30 и три небольших когортных исследования 31-33 предполагают, что досимптомный скрининг с помощью УЗИ по шкале серого (с допплером или без него), CA125, тазового обследования или их комбинации неэффективен для выявления опухолей на ранней стадии. Тазовое обследование, которое может выявить различные гинекологические заболевания, имеет неизвестную чувствительность при обнаружении рака яичников. Хотя обследование органов малого таза может иногда выявить рак яичников, небольшие опухоли яичников на ранней стадии часто не обнаруживаются при пальпации из-за глубокого анатомического расположения яичников. Таким образом, рак яичников, обнаруживаемый при гинекологическом осмотре, обычно является запущенным и связан с плохой выживаемостью.Тазовое обследование также может дать ложноположительные результаты при обнаружении доброкачественных образований в придатках.

Онкомаркеры имеют ограниченную специфичность. Измерение уровня СА 125 в сыворотке крови - это наиболее широко используемый анализ крови для выявления рака яичников. CA 125 - гликопротеиновый антиген. Приблизительно у 80% пациентов с распространенным раком яичников концентрация CA125 повышена. Максимум только 50% пациентов с клинически определяемой стадией заболевания I имеют повышенный уровень СА 125. Повышенные концентрации CA125 связаны со злокачественными опухолями поджелудочной железы, груди, легких, толстой кишки и яичников. Менструация и доброкачественные состояния, такие как эндометриоз, воспалительные заболевания органов малого таза, заболевания печени и недавняя лапаротомия, также могут быть связаны с повышенным уровнем CA125. Несмотря на свою низкую чувствительность и специфичность, CA 125 наиболее полезен для обнаружения и мониторинга немуцинозных эпителиальных опухолей яичника.Имеются ограниченные данные о потенциальной пользе скрининга с сывороткой СА 125 у женщин с наследственным риском рака яичников. Не было обнаружено четких доказательств того, влияет ли скрининг в группах высокого риска на смертность от рака яичников. Ультразвуковая визуализация также была оценена как скрининговый тест на рак яичников. Трансвагинальное ультразвуковое исследование (TVS) в настоящее время является предпочтительным методом, поскольку оно способно оценить размер яичников, выявить образования размером до 1 см и отличить твердые поражения от кист. Трансвагинальное цветное допплеровское ультразвуковое исследование также может идентифицировать сосудистые паттерны, связанные с опухолями. Однако специфичность ультразвукового исследования недостаточна для использования в качестве единственного метода скрининга. В скрининговых исследованияхзаявленные чувствительность и специфичность трансабдоминального или трансвагинального УЗИ составляли 50–100% и 76–97% соответственно. Исследования показали, что рутинное ультразвуковое исследование бессимптомных женщин дает низкую эффективность в выявлении рака яичников и дает большую долю ложноположительных результатов, которые часто требуют диагностической лапаротомии или лапароскопии 34.

Нет никаких доказательств в пользу рутинного скрининга с использованием любого из доступных методов у бессимптомных женщин. Учитывая риски, неудобства и значительные затраты на последующее тестирование, а также отсутствие в настоящее время доказательств того, что скрининг снижает заболеваемость или смертность от рака яичников, стандартный скрининг не может быть рекомендован. Скрининг может быть подходящим для женщин, чей семейный анамнез предполагает наследственный синдром рака яичников из-за очень высокого риска рака при этом заболевании.

Роль профилактической овариэктомии

Женщинам с высоким риском рака яичников может быть предложена профилактическая овариэктомия. На решение о проведении профилактической овариэктомии влияет тот факт, что большинство женщин с повышенным риском рака яичников также подвержены повышенному риску рака груди, и есть доказательства того, что овариэктомия снижает риск рака груди в этих случаях 35.

У женщины, у которой один родственник первой степени родства с раком яичников, пожизненный риск рака яичников составляет около 5%. Вероятно, этого недостаточно, чтобы оправдать профилактическую овариэктомию как независимую оперативную процедуру с сопутствующими рисками. Вероятность наследственного синдрома рака яичников в семейной родословной возрастает с увеличением числа заболевших родственников, числа затронутых поколений и с возрастом начала заболевания. Следовательно, в этих условиях следует рассмотреть вопрос о профилактической овариэктомии с тщательным взвешиванием рисков и потенциальных преимуществ. Профилактическая овариэктомия, выполняемая женщинам, перенесшим абдоминальную операцию по другим показаниям, например, доброкачественным заболеваниям матки, также связана со значительным снижением риска рака яичников. Однако,Заместительную терапию эстрогенами следует обсудить с пациентом до процедуры.

Риск рака яичников у женщин из семей с наследственными синдромами рака яичников достаточно высок, чтобы рекомендовать профилактическую овариэктомию. Два дополнительных исследования на гетерозиготах BRCA 1/2 продемонстрировали, что профилактическая овариэктомия может снизить риск наследственного рака яичников, а также рака груди. В проспективном исследовании 170 носителей со средним периодом наблюдения 2 года 34, одна женщина заболела раком брюшины и три рака груди в группе сальпингоофорэктомии из 98 женщин. Во время профилактического вмешательства были обнаружены три оккультные гинекологические опухоли I стадии. В группе наблюдения, состоящей из 72 женщин, у пяти женщин развился рак яичников или брюшины, а у восьми - рак груди. Комбинированный наследственный риск (HR) рака яичников составил 0,25 (95% ДИ 0,08–0,74).В многоцентровом ретроспективном исследовании со средним периодом наблюдения почти 9 лет 36, у 58 из 292 носителей, выбравших наблюдение, развился рак яичников. Среди 259 женщин, перенесших профилактическую овариэктомию, у двух развился первичный рак брюшины (ОР 0,04; 95% ДИ 0,01–0,16). У шести женщин во время операции был диагностирован рак яичников I стадии. Рак груди был диагностирован у 60 из 142 женщин, выбравших наблюдение, по сравнению с 21 из 99 женщин в группе оофоретомии, что дает HR 0,47 (95% ДИ 0,29–0,77).Рак груди был диагностирован у 60 из 142 женщин, выбравших наблюдение, по сравнению с 21 из 99 женщин в группе оофоретомии, что дает HR 0,47 (95% ДИ 0,29–0,77).Рак груди был диагностирован у 60 из 142 женщин, выбравших наблюдение, по сравнению с 21 из 99 женщин в группе оофоретомии, что дает HR 0,47 (95% ДИ 0,29–0,77).

Способность перевязки маточных труб снижать риск уже была показана при спорадическом раке яичников. Кроме того, согласованное исследование случай-контроль с участием 232 гетерозигот BRCA с раком яичников и 232 носителей без заболевания 37 показало, что скорректированное отношение шансов развития рака яичников составляло 0,39 (P = 0,002) после перевязки маточных труб. Биологический механизм неясен. Гипотеза включает снижение кровоснабжения яичников или снижение ретроградного транспорта потенциальных канцерогенов через маточные трубы.

Выводы

Стандарты лечения рака яичников определяются на основе всех клинических данных, доступных для каждого отдельного случая, и могут изменяться по мере развития научных знаний и технологий, а также моделей лечения. Окончательное суждение относительно конкретного консультирования, клинической процедуры или плана лечения должен сделать врач после обсуждения вариантов с пациентом в свете имеющихся вариантов диагностики и лечения.

ПОПУЛЯРНЫЕ СТАТЬИ