Заболеваемость раком у пациентов с высоким нормальным количеством тромбоцитов: когортное исследование с использованием данных первичной медико-санитарной помощи

Эмили Анкус, Сара Дж. Прайс, Обиоха С. Укумунн, Уильям Гамильтон, Сара Э. Р. Бейли, Заболеваемость раком у пациентов с высоким нормальным количеством тромбоцитов: когортное исследование с использованием данных первичной медико-санитарной помощи, Семейная практика , Том 35, Выпуск 6, декабрь 2018 г., стр. 671–675, https://doi.org/10.1093/fampra/cmy018

Абстрактный

Количество тромбоцитов>400 × 10 9 / л (т. Е. Тромбоцитоз) является недавно обнаруженным маркером риска рака. Риск недиагностированного рака у пациентов с тромбоцитозом составляет 11,6% для мужчин и 6,2% для женщин, что значительно превышает порог риска в 3%, установленный Национальным институтом здравоохранения и качества обслуживания (NICE) для исследования рака. Пациенты с количеством тромбоцитов на верхнем пределе нормального диапазона (325–400 × 10 9 / л) могут иметь повышенный риск недиагностированного злокачественного новообразования.

Для количественной оценки риска недиагностированного рака у пациентов с количеством тромбоцитов на верхнем пределе нормального диапазона.

Когортное исследование на базе первичной медико-санитарной помощи с использованием данных Clinical Practice Research Datalink (CPRD) с 2000 по 2013 год. В выборку вошли 2704 человека, стратифицированных по количеству тромбоцитов: 325–349 × 10 9 / л; 350–374 × 10 9 / л; 375–399 × 10 9 / л. Диагноз рака в течение года после этого количества тромбоцитов был получен из историй болезни пациентов.

Заболеваемость раком росла с увеличением количества тромбоцитов: 2,6% [95% доверительный интервал (ДИ) от 1,9 до 3,6] у субъектов с числом 325–349 × 10 9 / л, 3,7% (95% ДИ от 2,5 до 5,3) у субъектов с количество 350–374 × 10 9 / л и 5,1% (95% ДИ 3,4–7,5) у пациентов с количеством 375–399 × 10 9 / л. Колоректальный рак чаще всего диагностировался во всех трех группах. Заболеваемость раком у мужчин была выше, чем у женщин.

Эти результаты предполагают, что клиницисты должны рассматривать рак у пациентов с количеством тромбоцитов>375 × 109 / л, анализировать причины для тестирования и любые дополнительные зарегистрированные симптомы. Пока эти результаты не будут воспроизведены в более крупном масштабе, рекомендации по клиническим действиям не могут быть сделаны.

Вступление

Выживаемость рака в Великобритании улучшается, но отстает от показателей других европейских стран (1, 2). Улучшение раннего диагноза было определено как ключевая стратегия повышения выживаемости (1). На достижение этого был направлен ряд исследовательских и политических инициатив, включая кампании по информированию общественности и 2-недельные клиники ожидания. Ценный подход к достижению более раннего диагноза - выявление признаков и симптомов, связанных с основным злокачественным новообразованием, чтобы помочь врачам общей практики отбирать пациентов для направления к специалистам для окончательного диагностического тестирования. Предыдущие подходы к улучшению диагностики рака включали создание инструментов оценки риска (RAT), которые представляют риск рака, связанный с различными клиническими признаками и симптомами. Одним из таких признаков является тромбоцитоз (3) (высокое количество тромбоцитов, обычно>400 × 10 9 / л, хотя были предложены более низкие значения (4)).Положительная прогностическая ценность тромбоцитоза для выявления любого рака составляет 11,6% [95% доверительный интервал (ДИ) от 11,0 до 12,3] у мужчин и 6,2% (95% ДИ от 5,9 до 6,5) у женщин (3). Это значение риска намного превышает 3% -ный порог, установленный Национальным институтом здравоохранения и медицинского обслуживания Великобритании (NICE), при котором пациентов рекомендуют направлять к специалистам по поводу возможного рака (5). В этом исследовании даже незначительно повышенное количество тромбоцитов имело положительную прогностическую ценность для рака выше 3%. Пациенты с количеством тромбоцитов в верхней части нормального диапазона также могут иметь повышенный риск рака; Выявление этих пациентов в системе первичной медико-санитарной помощи может быть первым «ключом» к недиагностированному злокачественному новообразованию, который может помочь в более ранней диагностике до появления других симптомов. В этом исследовании,мы стремились количественно оценить риск недиагностированного рака у пациентов с количеством тромбоцитов в верхней части нормального диапазона.

Методы

Источники данных

Электронные медицинские записи из Clinical Practice Research Datalink (CPRD, www.cprd.co.uk) связаны с данными Английской национальной службы регистрации рака (NCRAS) (6). CPRD составляет истории болезни пациентов из службы первичной медико-санитарной помощи Великобритании, содержащие данные примерно о 7% населения Великобритании. NCRAS собирает данные о пациентах из служб скрининга и визуализации, систем управления пациентами вторичной медицинской помощи и статистики госпитальных эпизодов.

Исследуемая популяция

Выборка исследования была случайным образом отобрана из 10000 из базы данных CPRD (группа сравнения из нашего более раннего исследования (3)), которые отвечали следующим критериям включения:

Первое количество тромбоцитов с 2000 по 2013 год было от 150 до 399 × 10 9 / л.

Возраст ≥40 лет на момент подсчета тромбоцитов

Перед подсчетом количества тромбоцитов не было зарегистрировано ни одного диагноза рака

Критерии исключения включали:

Возраст младше 40 лет на дату индексации

Диагноз немеланомного рака кожи был поставлен после даты индекса (обычно не регистрируется)

Из этой выборки для настоящего исследования были отобраны пациенты с числом тромбоцитов от 325 до 399 × 10 9 / л. Первое подходящее количество тромбоцитов в период исследования было обозначено как «индексная дата». Испытуемые были разделены на три подгруппы:

Группа 1: 325–349 × 10 9 / л.

Группа 2: 350–374 × 10 9 / л.

Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

Эти диапазоны были выбраны достаточно узкими, чтобы обеспечить клинически полезные индикаторы того, когда количество тромбоцитов должно побудить к дальнейшим действиям при подозрении на рак, и в то же время достаточно широкими, чтобы поддерживать разумные размеры выборки. Субъекты были исключены, если у них была запись о раке до даты определения числа тромбоцитов.

Результаты исследования и анализ

Новые диагнозы рака были определены путем поиска в записях CPRD в течение года после даты индекса тромбоцитов для любого из 2134 кодов, связанных с раком, сгруппированных по 23 сайтам и из записей NCRAS; самая ранняя запись была принята за дату постановки диагноза.

Годовая заболеваемость раком (и 95% доверительный интервал) оценивалась для групп 1-3. Место рака было идентифицировано; там, где было зарегистрировано более одного очага, в качестве первичного принималась самая ранняя запись, и для каждого человека регистрировался только один диагноз рака. Был проведен тест независимости хи-квадрат, чтобы сравнить частоту диагноза рака в каждой из трех групп. Данные о заболеваемости раком были стратифицированы по полу в каждой группе.

По данным CPRD невозможно определить, почему были заказаны анализы крови. В записях пациентов за 3 недели до даты индексации проводился поиск кодов отдельных симптомов, которые должны требовать срочного направления в руководстве NICE (NG12) (5). Доля субъектов с этими «тревожными» симптомами за 21 день до анализа крови была определена и сравнена с субъектами с последующим диагнозом рака и без него.

Stata версии 14.2 использовалась для выполнения всех анализов (7). Этот документ соответствует руководству по отчетности STROBE (8).

Результаты

В исследование были включены 2704 человека после исключения (рис. 1). В группу 1 (количество тромбоцитов 325–349 × 10 9 / л) вошли 1439 человек [328 (22,8%) мужчин]. Средний возраст на дату составления индекса составлял 69,4 года [межквартильный размах (IQR): 58,3–79,2]. Рак был диагностирован у 38 пациентов в течение одного года с частотой 2,6% (95% доверительный интервал от 1,9 до 3,6) (таблица 1). Колоректальный ( n = 7; 18%) рак и рак легких ( n = 5; 13%) были наиболее часто регистрируемыми видами рака (рис. 2).

Количество раковых заболеваний, диагностированных в каждой группе с подсчетом тромбоцитов во время последующего наблюдения, и заболеваемость раком

Группа . Диапазон количества тромбоцитов (× 10 9 / л). Предметы . Количество рака, диагностированного в течение 1 года. Заболеваемость через год% (95% ДИ).
1 325–349 1439 38 2,6 (от 1,9 до 3,6)
2 350–374 779 29 3,7 (от 2,5 до 5,3)
3 375–399 486 25 5,1 (от 3,4 до 7,5)
Группа . Диапазон количества тромбоцитов (× 10 9 / л). Предметы . Количество рака, диагностированного в течение 1 года. Заболеваемость через год% (95% ДИ).
1 325–349 1439 38 2,6 (от 1,9 до 3,6)
2 350–374 779 29 3,7 (от 2,5 до 5,3)
3 375–399 486 25 5,1 (от 3,4 до 7,5)

Группа 1: 325–349 × 10 9 / л. Группа 2: 350–374 × 10 9 / л. Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

Количество раковых заболеваний, диагностированных в каждой группе с подсчетом тромбоцитов во время последующего наблюдения, и заболеваемость раком

Группа . Диапазон количества тромбоцитов (× 10 9 / л). Предметы . Количество рака, диагностированного в течение 1 года. Заболеваемость через год% (95% ДИ).
1 325–349 1439 38 2,6 (от 1,9 до 3,6)
2 350–374 779 29 3,7 (от 2,5 до 5,3)
3 375–399 486 25 5,1 (от 3,4 до 7,5)
Группа . Диапазон количества тромбоцитов (× 10 9 / л). Предметы . Количество рака, диагностированного в течение 1 года. Заболеваемость через год% (95% ДИ).
1 325–349 1439 38 2,6 (от 1,9 до 3,6)
2 350–374 779 29 3,7 (от 2,5 до 5,3)
3 375–399 486 25 5,1 (от 3,4 до 7,5)

Группа 1: 325–349 × 10 9 / л. Группа 2: 350–374 × 10 9 / л. Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

Схема последовательности операций для пациентов , чтобы показать количество предметов , включенных в каждый из тех количества групп тромбоцитов и число без от первоначального исследования образца. Группа 1: 325–349 × 10 9 / л. Группа 2: 350–374 × 10 9 / л. Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

Схема последовательности операций для пациентов , чтобы показать количество предметов , включенных в каждый из тех количества групп тромбоцитов и число без от первоначального исследования образца. Группа 1: 325–349 × 10 9 / л. Группа 2: 350–374 × 10 9 / л. Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

Сайты диагностики рака для (а) пациентов мужского и (б) женского пола, у которых диагностирован рак в каждой из трех групп подсчета тромбоцитов. Группа 1: 325–349 × 10 9 / л. Группа 2: 350–374 × 10 9 / л. Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

Сайты диагностики рака для (а) пациентов мужского и (б) женского пола, у которых диагностирован рак в каждой из трех групп подсчета тромбоцитов. Группа 1: 325–349 × 10 9 / л. Группа 2: 350–374 × 10 9 / л. Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

В группу 2 (350–374 × 10 9 / л) вошли 779 человек [164 (21,1%) мужчин]. Средний возраст на дату индексации составлял 72,0 (IQR: 59,2–80,9). Рак был диагностирован у 29 пациентов в течение одного года с частотой 3,7% (95% доверительный интервал от 2,5 до 5,3) (таблица 1). Колоректальный ( n = 9; 31%) рак и рак легких ( n = 3; 10%) также были наиболее часто диагностированными в этой когорте (рис. 2).

В группу 3 (375–399 × 10 9 / л) вошли 486 человек [118 (24,3%) мужчин]. Средний возраст на дату составления индекса составлял 71,7 года (IQR: 58,9–81,3). Рак был диагностирован у 25 пациентов в течение одного года с частотой 5,1% (95% доверительный интервал от 3,4 до 7,5) (таблица 1). Колоректальный рак был наиболее часто диагностированным раком в этой когорте ( n = 7; 28%), за ним следовали рак легких и простаты (для обоих, n = 2; 7%) (рис. 2).

Когда группы были разделены по полу, заболеваемость раком у мужчин была стабильно выше, чем у женщин (таблица 2).

Количество раковых заболеваний, диагностированных в каждой группе с подсчетом тромбоцитов во время последующего наблюдения, и заболеваемость раком в этой группе с разбивкой по полу

Группа . Секс. Предметы . Количество случаев рака, диагностированных в течение одного года. Заболеваемость через год,% (95% ДИ).
1 Мужчины 328 15 4,6 (от 2,6 до 7,4)
Женщины 1111 23 2,1 (от 1,3 до 3,1)
2 Мужчины 164 12 7,3 (от 3,8 до 12,4)
Женщины 615 17 2,8 (от 1,6 до 4,4)
3 Мужчины 118 10 8,5 (от 4,1 до 15,0)
Женщины 368 15 4,1 (от 2,3 до 6,6)
Группа . Секс. Предметы . Количество случаев рака, диагностированных в течение одного года. Заболеваемость через год,% (95% ДИ).
1 Мужчины 328 15 4,6 (от 2,6 до 7,4)
Женщины 1111 23 2,1 (от 1,3 до 3,1)
2 Мужчины 164 12 7,3 (от 3,8 до 12,4)
Женщины 615 17 2,8 (от 1,6 до 4,4)
3 Мужчины 118 10 8,5 (от 4,1 до 15,0)
Женщины 368 15 4,1 (от 2,3 до 6,6)

Группа 1: 325–349 × 10 9 / л. Группа 2: 350–374 × 10 9 / л. Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

Количество раковых заболеваний, диагностированных в каждой группе с подсчетом тромбоцитов во время последующего наблюдения, и заболеваемость раком в этой группе с разбивкой по полу

Группа . Секс. Предметы . Количество случаев рака, диагностированных в течение одного года. Заболеваемость через год,% (95% ДИ).
1 Мужчины 328 15 4,6 (от 2,6 до 7,4)
Женщины 1111 23 2,1 (от 1,3 до 3,1)
2 Мужчины 164 12 7,3 (от 3,8 до 12,4)
Женщины 615 17 2,8 (от 1,6 до 4,4)
3 Мужчины 118 10 8,5 (от 4,1 до 15,0)
Женщины 368 15 4,1 (от 2,3 до 6,6)
Группа . Секс. Предметы . Количество случаев рака, диагностированных в течение одного года. Заболеваемость через год,% (95% ДИ).
1 Мужчины 328 15 4,6 (от 2,6 до 7,4)
Женщины 1111 23 2,1 (от 1,3 до 3,1)
2 Мужчины 164 12 7,3 (от 3,8 до 12,4)
Женщины 615 17 2,8 (от 1,6 до 4,4)
3 Мужчины 118 10 8,5 (от 4,1 до 15,0)
Женщины 368 15 4,1 (от 2,3 до 6,6)

Группа 1: 325–349 × 10 9 / л. Группа 2: 350–374 × 10 9 / л. Группа 3: 375–399 × 10 9 / л.

Тест хи-квадрат обнаружил значимую взаимосвязь между количеством тромбоцитов и диагнозом рака: χ 2 (2; N = 2714) = 26,3, P ≤ 0,01. Пациенты с более высоким количеством тромбоцитов имели больше шансов получить диагноз рака, чем пациенты с более низким количеством тромбоцитов.

За 21 день до индексного теста симптомы тревоги (5) были зарегистрированы у 47 из 2704 (1,7%) пациентов. Доля сообщающих о тревожном симптоме была выше у пациентов, у которых развился рак в течение 1 года после индексного теста, по сравнению с теми, у кого этого не было; 9/92 (9,8%; 95% ДИ от 4,6 до 17,8) по сравнению с 38/2612 (1,5%; 95% ДИ от 1,0 до 2,0) соответственно.

Обсуждение

Заболеваемость раком увеличивалась с увеличением количества тромбоцитов, превышая 3% у субъектов с количеством тромбоцитов 375–399 × 10 9 / л и постоянно выше у мужчин, чем у женщин. Исходные уровни тромбоцитов могут быть выше или доброкачественные причины повышения тромбоцитов более вероятны у женщин, чем у мужчин. Доля мужчин в выборке была чуть более 20%; это поддерживает первое предложение. Влияние пола на количество тромбоцитов плохо изучено и заслуживает дальнейшего изучения. Колоректальный рак был наиболее часто диагностируемым типом рака; это контрастирует с нашей предыдущей работой по заболеваемости раком у пациентов с количеством тромбоцитов>400 × 10 9 / л, у которых чаще всего диагностировалось легкое (3). В этом исследованиибыла диагностирована гораздо более высокая доля рака легких и колоректального рака, чем можно было бы ожидать, учитывая национальные данные о заболеваемости (и гораздо меньшую долю рака груди и простаты). В настоящем исследовании в выборке было диагностировано слишком мало раковых заболеваний, чтобы проводить аналогичные сравнения.

Сравнение с существующей литературой

Это первое исследование, в котором рассматривается риск рака при высоком уровне тромбоцитов. Во всех предыдущих исследованиях использовался порог ≥400 × 10 9 / л при изучении клинической применимости количества тромбоцитов в диагностике рака. В недавнем систематическом обзоре было обнаружено, что тромбоцитоз является независимым предиктором четырех типов рака в исследованиях отдельных очагов рака: легких, почек, рака пищевода, желудка и матки (9).

Заболеваемость раком росла с увеличением количества тромбоцитов. Несмотря на небольшой размер выборки, похоже, что связь между риском рака и количеством тромбоцитов монотонна и начинается хорошо в «нормальном» диапазоне. Концепция единого порога, определяющего нормальность, является полупроизвольной и основана на распределении среди здорового населения. Наша исследуемая популяция - пациенты первичной медико-санитарной помощи, которым был сделан полный анализ крови - предположительно имеет более плохое состояние здоровья, чем население в целом. Существует множество разнообразных клинических причин для проведения полного анализа крови; действительно, по крайней мере четверть взрослого населения в течение любого года проходит этот тест (10). Хотя наши данные относятся к избранной группе населения,сдача анализа крови вряд ли внесет какую-либо предвзятость конкретно в отношении пациентов, у которых подозревают недиагностированный рак из-за широкого диапазона причин для тестирования. Поэтому маловероятно, что этот эффект может объяснить наши результаты, особенно с явным эффектом доза-ответ.

У мужчин риск рака неизменно выше, чем у женщин. В недавнем исследовании были предложены пересмотренные верхние пределы количества тромбоцитов: 362 × 10 9 / л для мужчин и 405 × 10 9 / л для женщин, что подтверждает наш вывод о том, что количество тромбоцитов составляет 350–400 × 10 9 / л. Диапазон должен вызывать большее беспокойство у мужчин, чем у женщин (4). Если наши результаты будут воспроизведены, вполне вероятно, что пороговое значение количества тромбоцитов, требующее рассмотрения рака, будет ниже у мужчин, чем у женщин.

Сильные стороны и ограничения

В этом исследовании используется надежный источник данных, CPRD, который широко использовался в прошлых исследованиях маркеров риска рака (11–14). Использование данных NCRAS является еще одним преимуществом, позволяющим выявлять случаи инцидентов, которые могли не регистрироваться в CPRD. Показатели крови передаются в CPRD в электронном виде, что снижает риск ошибки записи. Это исследование основано на удобной выборке пациентов, взятых из предыдущего исследования (3), что привело к небольшим размерам выборки и широким доверительным интервалам для оценок риска. Причины, по которым были заказаны анализы крови, неизвестны; рак можно было заподозрить до анализа крови. Симптомы онкологической тревоги составляли незначительную часть (1,7%) всех симптомов за 3 недели до индексного теста, что позволяет предположить, что у подавляющего большинства пациентов, сдавших анализ крови, не было подозрений на рак.Группа 1 имела более низкий средний возраст, чем две другие когорты (69,4 в группе 1, 72,0 и 71,7 в группах 2 и 3, соответственно), что могло повлиять на более низкую долю диагнозов рака в этой группе. Выборка в настоящем исследовании была слишком маленькой, чтобы исследовать влияние возраста на взаимосвязь между количеством тромбоцитов и диагнозом рака; будущая работа должна решить эту проблему.

Выводы

Это небольшое исследование, но предполагает, что риск рака у мужчин с количеством тромбоцитов>325 × 10 9 / л превышает 3%. Для женщин этот показатель составляет 375 × 10 9 / л, хотя для значений тромбоцитов в диапазоне 350–374 × 10 9 / л риск составляет 2,8% (95% ДИ от 1,6 до 4,4), что все еще выше уровня, при котором пациенты как расследование (15). Это говорит о том, что клиницисты должны рассмотреть диагноз рака у пациентов с количеством тромбоцитов выше этих значений. Это может привести к более раннему диагнозу, возможно, на более ранней стадии заболевания, если пациента направят на дополнительное обследование раньше, чем это было бы, если бы повышенное количество тромбоцитов не было признано маркером риска. Клиницист, получающий количество тромбоцитов с высоким или нормальным уровнем, должен выяснить, почему был проведен анализ и о каких продолжающихся симптомах сообщает пациент.Это открытие в настоящее время является лишь ключом к разгадке возможного рака. Пока результаты не будут воспроизведены на гораздо большей выборке, а конкретные виды рака не будут описаны более подробно с данными на стадии постановки диагноза, общая рекомендация для исследования будет преждевременной.

Декларация

Финансирование: Подразделение политических исследований в области информирования о раке, скрининга и ранней диагностики получает финансирование для исследовательской программы от Программы исследований политики Министерства здравоохранения. Это сотрудничество между исследователями из семи учреждений (Лондонский университет Королевы Марии, Университетский колледж Лондона [UCL], Королевский колледж Лондона, Лондонская школа гигиены и тропической медицины, Медицинская школа Халл-Йорка, Даремский университет и Университет Эксетера). OCU поддерживается Национальным институтом исследований в области здравоохранения (NIHR). Сотрудничество по лидерству в прикладных медицинских исследованиях и уходе на Юго-Западном полуострове. Выраженные взгляды принадлежат авторам и не обязательно принадлежат Национальной службе здравоохранения (NHS), Национальному институту медицинских исследований (NIHR) или Министерству здравоохранения.

Этическое одобрение: одобрение этического комитета было дано Независимым научным консультативным комитетом Clinical Practice Research Datalink: номер ссылки 13-007.

Конфликт интересов: WH является младшим редактором журнала Family Practice . Авторы не заявляют о других конкурирующих интересах.

ПОПУЛЯРНЫЕ СТАТЬИ